Y染色體與Y染色體顯微缺失症
Y染色體與Y染色體顯微缺失症
(Y chromosome and Y chromosome microdeletion)
人類染色體是由23對（46條）染色體組成（男性為46XY，女性為46XX）。其中22對是體染色體，一對為性染色體。男性的性染色體為XY，女性的性染色體為XX。Y染色體上的基因主導胚胎發育成男性，並和精子的形成有關。
人類及其他哺乳動物的性染色體在演化的早期是兩條相同的"體染色體"，因演化的巧合，其中一條體染色體演化成帶有"主要性別決定基因"(SRY基因)的染色體。這帶有SRY基因的染色體即演化成Y染色體，另一條染色體則稱為X染色體(在早期不曉得這染色體的功能，故稱為X)。因演化的關係，為確保SRY基因不會跑到X染色體上，這對X與Y染色體在精母細胞形成精子的減數分裂過程中，95%的部分是不重組互換的。其他的22對體染色體及女性的2條性染色體（XX染色體）在形成精子或卵子（配子）時，是會重組互換的。基因的重組互換可以修補受損突變的基因，也可造成物種的多元性，以適應多變的大自然環境，是物種進化的原動力。因為Y染色體有不重組互換的特性，在漫長歲月的演化過程中，凡是有利於"男性表現"的基因（例如有利於精子形成的基因）及不利於女性表現的基因，便陸續的移到Y染色體上。Y染色體可說是"利於男性基因及不利於女性基因" 的避風港。目前唯一確認和精子生成有關的DAZ(deleted in azoospermia)基因，便是三千萬年前由第三對染色體DAZH基因演化而來，那時恰好是類人猿誕生的時候。Y染色體因為演化的關係，要保持男性特徵的完整性，Y染色體上絕大部分的部位是不與X染色體重組互換的。因為沒有重組互換，受損突變的基因便不能修補，這種不好的基因累積多了，便容易發生斷裂缺失。所以說，Y染色體是一條逐漸退化的染色體。目前Y染色體上有六千萬個鹼基配對（基因是由無數的鹼基配對形成的），其中大部分是無用的重複性基因，有功能的基因不多。Y染色體基因的缺失，大部分不會造成其他身體上的的異常，只會造成男性不孕。遺傳學家推測，總有一天Y染色體會完全消失。X染色體是由一兆六千五百萬個配對鹼基所組成，其上估計有四千個基因，其中有很多是跟身體形成有關十分重要的基因。
Y染色體和其他染色體相同，有長臂（Yq）和短臂（Yp）。前面所提的性別主要決定基因SRY便是在Yp上。SRY基因位置離Y染色體可交換區（The major pseudoautosomal region; 主要假性體染色體區）只有五千個鹼基配對的距離，有時候會在精子形成時的減數分裂染色體配對互換時，不小心跑到X染色體上（雖然SRY基因位在不可交換區）而形成23X(SRY+)的精子與23Y(SRY-)的精子。他們分別與23X的卵子受精，而形成46XX(SRY+)的男性與46XY(SRY-)的女性。這46XX(SRY+)的男性雖然外觀有睪丸的形成，但沒有精子形成基因（此基因位在Y染色體長臂AZF區上，下文中會提到），所以無精症、不孕。
1976年Tiepolo和Zuffardi首先發現Y染色體長臂的缺失和無精症有關。因此他們提出Y染色體長臂上有主導精子形成的基因，將這損區上的基因稱為"無精症因子"（azoospermia factor, AZF）。由於分子生物技術的進步，1996年Peter Vogt將Y染色體q長臂上主導精子形成的區域分成AZFa 、AZFb、AZFc三區，這三區染色體上的基因分別主導精子形成過程中不同的階段。精子形成過程簡說如下：精祖母細胞(spermatogonia，有雙套的染色體2N) --> 初期精母細胞（primary spermatocyte，含四套染色體）--> 次級精母細胞（Secondary spermatocyte，含雙套染色體）--> 圓形精細胞（Round Spermatid，含單套染色體）-->精蟲（Spermatozoa，含單套染色體）。精祖母細胞是睪丸生殖細胞中最原始的細胞，在接近青春期前，精祖母細胞大量增生（有絲分裂）使精祖母細胞數目變多，使睪丸體積變大。青春期開始，精祖母細胞（雙套染色體）開始進行減數分裂，變成精蟲（單套染色體）。一個精祖母細胞可生成4個精蟲，在睪丸內從精祖母細胞變成精蟲需要74天，之後儲存在副睪丸內14天，使精子更進一步成熟。正常睪丸一秒內一公克的睪丸組織可製造出300隻精蟲（300/ 1公克睪丸/ 秒）。
AZFa區的基因主導精祖母細胞（Spermatogonia）的增生，所以AZFa基因的缺失造成精祖母細胞不能增生，這發生在青春期以前，在外觀上睪丸較小。AZFa基因缺失患者的睪丸組織病理檢查為Sertoli cell only（Sertoli cell為供給生殖細胞營養份的細胞，睪丸組織裡只有這種細胞，完全看不到生殖細胞），睪丸切片取精是徒勞無功的。AZFb區基因缺失，造成青春期或青春期以後，初期精母細胞（Primary spermatocyte）不能發育成次級精母細胞（Secondary spermatocyte），其睪丸組織病理檢查為生殖細胞停止成熟（maturation arrest），這種患者睪丸切片取精也是徒勞無功。AZFc區基因缺失可造成"無精症"，也可造成精蟲極度稀少症。Y染色體顯微缺失最常發生的部位為AZFc區。1997年Lahn和Page D發現在AZFc區上有DAZ基因和精子形成有關，這是目前唯一認為可能和精子形成有關的基因。根據Dr. Silber的研究，Y染色體DAZ基因缺失症佔非阻塞性無精症（睪丸衰竭症）的13%，佔精蟲極稀少症的7%（精蟲數量<5 x 106 /cc）， Y染色體DAZ基因缺失所引起的無精症患者，可藉睪丸切片取精取得精蟲做為單一精蟲卵細胞質注射之用，藉此生殖科技可擁有自己血統基因的小孩。極少數的Y染色體DAZ基因缺失症可由自然受孕的方法擁有自己的小孩，這表示可能在別的染色體上存在某些基因可影響DAZ基因的表現，但這種病人隨年齡的增加，精蟲數目會越來越少。大部分的Y染色體DAZ基因缺失症患者都是從患者這一代開始，其父親並沒有DAZ基因缺失症。目前藉此生殖科技助孕生下的男孩，都會遺傳其父親的DAZ基因缺失症。
男性不孕症5.1%和染色體異常有關，無精症病人15%和染色體異常有關。對於無精症病人及精蟲極度稀少症的病人，檢查Y染色體是否有顯微缺失是有必要的。如果發現患者缺失的部位是在AZFa或AZFb區，因為沒有可能有精子的形成，所以就不必進行睪丸切片取精，以免徒勞無功。如果Y染色體基因分析檢查發現是AZFc（DAZ基因）缺失症，則可嘗試作睪丸切片取精，有機會找到精蟲。對於AZFc（DAZ基因）缺失症患者利用睪丸切片取精及單一精蟲卵細胞質顯微注射技術，會將此缺失基因傳給下一代男生，還有對一些DAZ基因缺失患者，其精液裡還是有精蟲，這些患者隨著年齡變大，精蟲會逐漸變少，有可能變成無精症。所以這些患者如果還不想馬上有小孩或是已經有小孩但還想要再生，最好儘早把精蟲冷凍起來，以免日後變成無精症，就必須藉助睪丸取精了。
由於分子生物學的快速進展，及對Y染色體上基因的持續研究，相信會逐漸的了解Y染色體的基因如何透過蛋白質的生成來控制精子的製造。有一天我們也許能製造和這些蛋白質有相同作用的藥物，來治療這些Y染色體顯微缺失的患者。屆時，他們就能和正常人一樣，可以用自然的方法懷孕，我們企盼這一天早日到來。
圖一：正常男性的23對染色體
圖二：X及Y染色體基因分布圖
