漫談睪丸

漫談睪丸

                             圖一: 睪丸的內部構造

                        圖二: 睪丸的製精細小管和間質組織圖 a.為血管睪丸壁障 b.為向管腔區和基底區的界線
　　　　　　　　　　                                                                                                                                                                                                                     

每個睪丸有600條製精細小管，每個製精細小管長度為30 ~ 80公分，以每條製精細小管的長度60公分算一個男人的製精細小管的長度為720公尺，每１至３條製精細小管形成一個小部落，周圍被間質組織包圍。間質組織內有一種很重要的細胞名為Leydig細胞，這細胞是製造分泌男性賀爾蒙的地方。在間質組織內還有吞噬細胞和淋巴球等免疫細胞，這些免疫細胞可對入侵者藉產生抗體施以攻擊。 

　　間質組織還包括淋巴管、血管和神經等組織。間質組織透過血液及淋巴循環系統與全身其他組織細胞相交通，相互影響作用。 


（二）睪丸的誕生 

　　雖然在一九二三年科學家已經知道配對染色體ＸＸ或或ＸＹ決定男女的性別。但直到一九五九年才曉得是Ｙ染色體決定男女性別的不同，含有Ｙ染色體為男性，不含Ｙ染色體為女性。自此科學家一直在尋找性別決定基因為在Ｙ染色體上的何處及它的基因形態如何。 

　　專家尋找性別決定基因的工作並不是進行的很順利，中間過程一波三折，直到一九九○年才發現性別決定基因位在Ｙ染色體短臀上接近假性體染色區（註一）。科學將此基因命名為Sry基因。 

　　Sry是Ｙ染色體上性別決定區的縮寫（Sex Determining region Y）。而科學家近30年來尋找性別決定基因的工作才告一段落。 

　　Ｙ染色體上具有Sry基因，所以染色體46XY的胚胎往男性的方向發育，染色體46XX的往女性方向發育。Sry基因離Y染色體上可交換區(假性體染色體區)很近（註一），所以有時Ｙ染色體上的Sry基因在精子形成過程中會不小心跑到Ｘ染色體上，則形成不帶Sry基因的Ｙ精子或帶有Sry基因的Ｘ精子與卵子結合之後會形成46XY女性或46XX男性。Sry基因是一個很特別的基因。這箇基因依其演化的特性可分為兩部分，一部分是ＤＮＡ鹼基序列高度保留區，一部分是ＤＮＡ鹼基序列快速演化區。Sry基因的功能是由ＤＮＡ鹼基序列高度保留區所錄譯的蛋白質來執行，這個蛋白質含有79個氨基酸（整個Sry共錄製的蛋白質則含223個氨基酸）在演化的漫長歲月中這部分的ＤＮＡ鹼基序列在各不同物種間，保留大部份的相似性，極少更動。在快速演化區的ＤＮＡ鹼基序列則快速變化，在不同物種中極少有相似的DNA鹼基序列。這是基因間相互對抗的結果。這種基因常發生在寄生蟲的物種，例如在瘧疾原蟲也有像Sry基因這種快速演化的基因，在瘧疾原蟲這種基因主要是製造免疫蛋白來防禦逃避寄主的攻擊。 

　　根據遺傳學家的解釋Sry基因是屬於一種利男性基因，此基因為躲避利女性基因的攻擊利用快速改變它的ＤＮＡ基因序列來防禦。這是男女性別基因戰爭的一例。Sry基因高度保留區所錄製的蛋白質能與ＤＮＡ鏈的特別部位結合，使ＤＮＡ鏈做60度的彎曲，如此能激活位在第17對染色體長臂上的睪丸形成基因：Sox-9基因及抑制Ｘ染色體短臂上的卵巢形成基因--ＤＡX1基因(註二)。 

　　科學家對老鼠的研究發現Sry基因在生殖脊（以後形成睪丸）要形成的短暫時刻打開，並且只在Sertoli細胞表現。以後這個基因則被關閉不再表現。Sry基因和DAX1基因有互相拮抗的作用，在發育時間Sry基因的表現幾乎與DAX1基因的表現同時發生，正常量的Sry基因可將DAX1基因抑制下來，使胚胎發育為具有睪丸的男性。雙倍量的DAX1基因表現或是Sry基因因突變表現較弱時，胚胎就會發育為具有卵巢的女性，雖然染色體檢查仍為46XY。 

　　在胚胎發育到四週時，在胎兒後腹壁兩側形成泌尿生殖脊這是生殖系統和泌尿系統的前身，依時間先後泌尿生殖脊發育成三套腎臟系統-- 前腎，中腎及後腎。 

　　前腎發生後隨即退化消失。中腎維持短暫的腎臟功能，待後腎（發育為日後永遠的腎臟）開始執行腎臟功能後，中腎則部分快速退化，未退化部分則發育為中腎細小管及中腎管。中腎細小管日後發育為睪丸輸出細小管。中腎管則發育為副睪丸，輸精管精囊及攝護腺。生殖器官先天畸形常伴隨泌尿器官的畸形，中國人常將腎和性緊密相連從胚胎發育的觀點來看還是滿有根據的。 

　　睪丸發生於中腎的內緣，在中腎的內緣有一種屬於胚胎體腔的上皮細胞是睪丸形成的「主導者」，這體腔上皮細胞為Serloli細胞的前身。 

　　在胚胎４週末，這種細胞Ｙ染色體上的Sry基因打開開始表現，促使細胞本身沿中腎內側大量增生，同時Sry基因的表現也使中腎細胞向體腔上皮移動，當位移的中腎細胞與體腔上皮細結合後能透過某種誘導物質使體腔上皮細胞轉變為真正的Sertoli細胞，同時Sertoli細胞使中腎細胞17號染色體長臂上的睪丸形成基因─Sox-9基因打開，使這二種細胞的結合體往形成睪丸的方向演化。 

　　在胎兒５週時可發現體腔上皮細胞與來自中腎的細胞結合而成的睪丸脊。在胎兒５週末原始的生殖細胞(後來可發育為精或卵)經過長途跋涉由胚胎組織外的卵黃囊背側移民來到睪丸脊的地方，而形成睪丸的一部分。人類的生殖細胞在精卵受精後第24天出現在卵黃囊的內胚層。為使生殖細胞不受早期胚胎演化的影響而失去生殖細胞的特性，生殖細胞在胚胎形成的早期就與要形成身體其他部位的組織器官分開，直到四週睪丸脊要形成時才開始利用阿米巴運動遷徙到睪丸脊，生殖細胞在遷徙的過程中同時進行增生。 

　　在這時期生殖細胞的增生與遷徙受到Sertoli細胞分泌幹細胞因子(Stem Cell Factor, SCF)和生殖細胞上的C-Kit接納器(又稱接受體)（註三）作用的結果，如果Sertoli細胞產生幹細胞因子或生殖細胞產生C-Kit接受體出現問題，或在遷徙的過程中發生意外都會造成日後的無精症。 

　　有些生殖細胞在遷徙的路途中會迷失方向而沒有到達預定地─睪丸。這些散失的生殖細胞會萎縮消失，但有極少散落生殖細胞會演變成畸胎瘤的例子，畸胎瘤組織內可發現皮膚頭髮、軟骨及牙齒等構造少數日後可演變為惡性瘤。 

　　生殖細胞不能決定自己演化成精子或卵子端視生殖細胞移居進入睪丸或是卵巢而定。胚胎陸週時睪丸持續分化，形成很多的睪丸索。睪丸索的外側演化成製精細小管，內側部分演化成睪丸網此睪丸網與中腎細小管演化而來的輸出細小管相連，如此睪丸製造的精蟲能經副睪，輸精管輸出體外。

　　在胎兒七週時睪丸表面覆上一層厚的白膜（稱睪丸白膜），如此與周圍組織區分。女性卵巢的發育比較晚，在12週時才出現。在胎兒七週我們能辨識出睪丸的存在。 

　　在胎兒發育到８週時，睪丸索與睪丸索之間的間質組織出現一種胎兒型Leydig細胞，此細胞能分泌睪脂酮（一種男性賀爾蒙）誘導中腎細小管演化為睪丸輸出細小管，中腎管演化為副睪，輸精管及精囊。睪脂酮在一種叫5-α還原酵素的作用下會變成一種更強的男性賀爾蒙叫二氫睪脂酮。在二氫睪脂酮的作用之下會形成攝護腺和男性外陰生殖器包括尿道、陰莖及陰囊。正常的CFTR基因表現，對幫助中腎管發育為具有正常功能的副睪丸及輸精管是必需的(註四)。 

　　胎兒時期的睪丸分泌男性賀爾蒙，在胎兒９週到14週時到達高峰，這時也是男性生殖器官形成的重要時刻，如果懷孕婦女這時服用不當量的女性賀爾蒙或暴露在過量的環境女性賀爾蒙下，容易生下生殖器畸形的男嬰。 

　　在胎兒形成中腎管的同時在中腎管（又稱沃爾天管，Wolffian Duct）的外側也形成副中腎管、副中腎管又稱慕勒氏管，此組織日後演化為女性的輸卵管，子宮及陰道上半部，在胎兒８週時睪丸內的Sertoli細胞分泌一種叫慕勒氏管(Mullerin Duct Inhibiting Factor, MIF)抑制因子的生長因子使慕勒氏管退化萎縮，男性個體如果缺少這種因子則慕勒氏管的發育不會被抑制而發育為女性生殖器官。造成男性假性陰陽人，有睪丸（大都為隱睪），無卵巢，體內有2套生殖系統，輸精管、副睪、子宮、輸卵管等並存，外生殖器男女不分。 

　　總結，睪丸的發生是因原始的Sertoli細胞內的Ｙ染色體上的Sry基因開始表現促使原始Sertoli細胞增生，同使也促使旁邊的中腎細胞往Sertoli細胞靠攏，靠攏的中腎細胞受Sry基因的影響使其細胞內17號染色體長臂上的Sox-9基因被打開。Sox-9基因的表現啟動一連串睪丸形成的演化。Sertoli細胞的SL基因打開製造出幹細胞因子，與生殖細胞產生的C-Kit接納器作用促使位在胚胎體外的生殖細胞增生並往睪丸遷移，而變成睪丸的一部分。 

　　在８週開始，睪丸組織內出現Leydig細胞並開始分泌男性賀爾蒙促使男性生殖器官的形成，Leydig細胞分泌男性賀爾蒙受Sertoli細胞分泌的慕勒氏管抑制因子的調節，同時慕勒氏管抑制因子也會促使副中腎管退化萎縮，如此具有睪丸及正常男性生殖器官的男嬰形成。Sertoli細胞是睪丸形成的主導者。是「睪丸形成」交響樂團的總指揮。 


（三）生生不息，維繫生命永恆的生殖細胞 

　　生殖細胞藉減數分裂將遺傳物質減半形成子，在男性則為精子，在女性則卵子，精卵結合，新生命又誕生了，龍生龍，鳳生鳳個體的遺傳物質得以代代相傳也算是一種生命的永恆。 

　　生殖母細胞我們稱為精祖母細胞（Spermatogonia）位在製精細小管的底膚，在顯微鏡下人類有三型精祖母細胞，第一型為暗色型（Dark）精祖母細胞，此種精祖母細胞為備用型精祖母細胞，平時很少增生分化，除非睪丸受到很大的傷害，像輻射線的照射。第二型為蒼白型（pale）精祖母細胞，此種生殖細胞不斷的進行增生產生新的子細胞，這子細胞有兩種命運，一種為變回原來的蒼白型粗祖母細胞形態，一種為變為Ｂ型精祖母細胞。暗色型及蒼白型粗祖母細胞為生殖幹細胞，它們能自我更新補充，也能分化為精子。第三型為Ｂ型精祖母細胞。Ｂ型精祖母細胞為分化型精祖母細胞，是由蒼白型精祖母細胞演化而來。Ｂ型精祖母細胞沒有幹細胞的功能，只能從演化成為精子的方向走。 

　　Ｂ型精祖母細胞演化成前細線期初級精祖母（Preleptotene Primary Spermatocyte），此時細胞進行染色體複製，變成含４套染色體的細胞，然後進入初級精母細胞（Primary Spermatocyte），初級精母細胞經第一次減數分裂變成含雙套染色體的次級精母細胞（Secondary Spermatocyte），然後再經第二次減數分裂變成含單套染色體的圓形精細胞（Round Spermatid），最後圓形精細胞經過造形改變成有頭尾巴非常流線型的精子。 

　　生殖母細胞演化成精子，是身體細胞所進行最複雜的工程之一，須靠腦下垂體賀爾蒙包括濾泡刺激賀爾蒙及（FSH）和黃體生成賀爾蒙及睪丸組織其他細胞包括Sertoli細胞，Leydig細胞和製精細小管管壁周邊細胞分泌各種賀爾蒙（像男性賀爾蒙），生長因子和細胞動力因子，在適當的營養素下相互作用相互協調，並在細胞遺傳基因陸續打開表現之下，才能使生殖細胞演化成精子的過程順利進行，最後產生優良品質的精子。 

　　目前科學家對生殖母細胞增生分化成精子在ＤＮＡ基因及分子生化層面上如何表現運作所知不多，大部的知識都來自對喫齒動物生殖細胞的研究，請參見精子發生篇有更詳細的介紹。 


（四）保姆細胞─Sertoli細胞 

　　一八六五年義大利的一位27歲年輕科學家Sertoli先生觀察睪丸組織首先發現並詳盡的描述一種位在製精細小管的大型細胞，這種細胞長度由管壁延伸到管腔，它們彼此間並排而立，這種細胞伸出很多細胞質觸角包圍毗連的生殖細胞，看起像是生殖細胞被埋在這種細胞的細胞質內。由於生殖細胞和這種細胞的這種緊密關係，Sertoli先生將這種細胞稱為「保姆」細胞，確實也是名符其實，以後的科學家為紀念這位科學家，遂將這種細胞稱為Sertoli細胞。 

　　Sertoli細胞的底部位在製精細小管的邊界處和間質組織相接觸，間質組織內有血管，如此Sertoli細胞能直接接受從全身血液循環傳來的訊息，如腦下垂體賀爾蒙，卵泡刺激賀爾蒙（FSH）和鄰近Leydig細胞分泌的男性賀爾蒙，事實上，Sertoli細胞有這兩種賀爾蒙的接納器，而生殖細胞則無這兩種賀爾蒙的接納器。Sertoli細胞接收到這兩種賀爾蒙訊息會做出反應，Sertoli細胞分泌一百種以上的蛋白質來協助生殖細胞演化成精子，像可分泌男性賀爾蒙結合蛋白(Androgen Binding Protein)，此種蛋白可攜帶男性賀爾蒙進入生殖細胞來，幫助精子的形成。這是其中的一例。 

　　科學家Setchell（一九八二）描述Sertoli細胞就像蘋果樹，生殖細胞就像果樹上的蘋果，蘋果樹從大地汲取精華來培育樹上的蘋果。事實上也是如此，一個Sertoli細胞負責營養數個生殖細胞。Sertoli細胞的多寡可以決定生殖細胞的事實。乙型抑製素，（ihhibin B）由Sertoli細胞分泌，可在血液中測出。在無精症患者可藉測量血中乙型抑制素濃度高低來區分患者是阻塞性無精症或是阻塞性無精症（睪丸衰竭），也可作為非阻塞性無精症患者在睪丸組織內是否存在精子的參考。 

　　在男性進入青春期，睪丸開始執行製造精子的功能。在一開始要製造精子時，兩個毗鄰的Sertoli細胞在接近製精細小管的底層地方，藉本身細胞分泌的細胞粘著劑緊密相連，形成滴水不漏的「血液─睪丸壁障」(Blood─Testis Barrier)。 

　　血液睪丸壁障的形成，使得製精細小管被分成兩個區域。一區域與全血血液循環系統接觸稱基底區(Basal Compartment)此區的細胞包括Sertoli細胞和未分化精祖母細胞。另一區域即為製精細小管的內部稱向管腔區（Adluminal Compartment），此區的細胞不與全身血液循環系統接觸，為一被隔離的區域，此區域的細胞包括正在進行減數分裂的精母細胞和已減數分裂完成的圓形精細胞和精子。血液─睪丸壁障的功能是提供一個獨一無二的環境以利生殖細胞進行減數分裂及發育成熟為精子，在此環境內不受身體其他部位環境的影響，在此區內Sertoli細胞供給進行減數分裂中或減數分裂後的生殖細胞代謝所需的營養物質。 

　　睪丸─血液壁障的另一功能是防止減數分裂後的生殖細胞（精子）被血液淋巴循環系統的免疫細胞當做入侵者而加以攻擊。免疫細胞在體內扮演警察戰士的角色。精子是在免疫系統發育成熟以後才產生，本質上它是單套染色體細胞，它異於全身各部位的雙套染色體細胞，我們身體的免疫細胞並不認識它，當它暴露在血液循環時，我們身體的免疫細胞，會將它當做異質蛋白而產生抗精蟲抗體而加以攻擊。如果睪丸─血液壁障因發炎或外傷造成漏洞可想而知，體內抗精蟲抗體增加，抗精蟲抗體攻擊精子，造成精子受傷活動力下降，因而不孕。 

　　Sertoli細胞也被當成生殖細胞逐漸發育成熟而往製精細小管管腔移動的鷹架，當最後長形圓形精細胞（見精子形成篇）多餘的細胞質被Sertoli細吞噬移去，一隻流線型的精子即進入製精細小管，然後被運往副睪，就戰鬥位置準備衝鋒陷陣。 

　　Sertoli細胞孕育生殖細胞成為精子被稱為保母細胞當之無愧。 


（五）分泌男性賀爾蒙的Leydig細胞 

　　Leydig細胞於一八五○年由科學Leydig發現，為紀念他，遂用他的名字命名。這種細胞位在製精細小管外的間質組織區，這區域的其他組織及細胞包括血管、淋巴管，巨噬細胞和淋巴球等。成人睪丸有５億個Leydig細胞佔睪丸體積的３％。Leydig細胞可將膽固醇轉變成睪脂酮 -- 一種男性賀爾蒙。 

　　Leydig細胞可分為胎兒型和成人型兩種。胎兒型Leydig細胞在人類胚胎發育到８週時出現並受一種腦下垂體賀爾蒙叫黃體生成激素（LH）的作用啟動細胞內利用膽固醇製造睪脂酮的作學反應。睪脂酮被釋出進入血液促使沃爾夫管(又稱中腎管)，發育成副睪、輸精管、精囊等男性生殖器官。睪脂酮在要發育成為攝護腺及男性外生殖器之地方，在5-α還原酵素的作用之轉變成更強的男性賀爾蒙叫二氫睪脂酮，使這些地方發育為攝護腺、陰莖、陰囊及尿道。待男性生殖發育完成之後，胎兒型Leydig細胞即功成身退，這時大概是胎兒成長到17週左右。代之而起的則是成人型Leydig細胞。 

　　成人型Leydig細胞在青春期時受腦下垂體黃體生成賀爾蒙的作用，製造分泌男性賀爾蒙，產生男性第２性徵─鬍鬚、喉結、陰毛等，也作用在骨骼肌肉使骨骼密度增加，肌肉強度增加，也作用在腦部產生像男性的行為。睪脂酮與濾泡刺激賀爾蒙（FSH）共同作用在Sertoli細胞啟動製「精」工程。濾泡刺激賀爾蒙使生殖細胞增生，而睪脂酮則為生殖細胞減數分裂及精子成熟所必須。胎兒型及成人型Leydig細胞的增生及分化也受Sertoli細胞分泌一種叫慕勒氏管抑制因子（MIF）的調節，慕勒氏管抑制因子可抑制Leydig細胞的增生，而產生過多的男性賀爾蒙以防止睪丸過早發育成熟。文獻上已有慕勒氏管抑制因子缺失症而產生Legdig細胞瘤的報告。 

　　人類成人男性睪丸每天製造6-7毫克的睪酯酮，佔全身製造量的95％，其他５％由腎臟上方的腎上腎皮質所製造。年齡逐漸增大，Leydig細胞受氧化自由基的攻擊逐漸加劇，會使細胞製造男性賀爾蒙的功能下降。在男性男性賀爾蒙的下降是逐漸發生，不像女性進入更年期女性賀爾蒙的製造則曳然而止。 


（六）製精細小管周圍管細胞 

　　製精細小管周邊管壁細胞（Peritubular Cells）製精細小管周邊管壁細胞與Sertoli細胞相接，兩個細胞中間稱基底層。此基底層為由周圍管壁細胞和Sertoli細胞所分泌的物質所組成，對製精細小管有支撐作用。周圍管壁細胞間不相連接，使得Sertoli細胞能與全身循環系統相交通，接收全身各處傳來的訊息。周圍管壁細胞含有一般橫紋肌細胞（即肌肉細胞）有的肌動蛋白，此肌動蛋白受腦下垂體後葉所分泌的一種賀爾蒙叫催產素（Oxytocin）的控制而做規則性的收縮如此能將成熟的精蟲擠入管腔內。 

　　孕婦懷胎足月生產也是藉腦下垂體後葉分泌催產素作用在子宮，使子宮收縮，即所謂的陣痛，而得以完成。周邊管壁細胞有男性賀爾蒙的接納器。因此Leydig細胞所分泌的男性賀爾蒙可直接作用在周邊管壁細胞，促使周圍管壁細胞分泌一種叫做P-Mod-S的物質，此P-Mod-S與腦下垂體濾泡刺激賀爾蒙及維他命Ａ共同調節Sertoli細胞分泌「攜鐵因子」（Transferrn）進入血液。攜鐵因子可與血液中的鐵離子結合，將鐵離子帶進Sertoli細胞然後Sertoli細胞又將鐵離子釋放到製精細小管的「向管腔區」(Adluminal Compartment)，最後由生殖細胞捕獲。鐵離子對細胞的增生，分化及分裂及增生很重要。周邊管壁細胞也同時分泌數種其他生長因子來調節Sertoli細胞的功能。 

　　睪丸組織內的各種細胞，在濾泡刺激賀爾蒙，黃體生成激素及男性賀爾蒙的作用之下，如何藉分泌各種結合蛋白，生長因子及其他物質相互影響作用產生最優良的精子以延續生命，其中還很多科學家仍然不了解的地方，隨著細胞培養技術的進步及生殖幹細胞移植的持續研究，將逐漸讓我們了解睪丸「製精團隊」是如何運作協調才得以竟其功。 


參考書籍 
1. Infertility In The Male 3rd Edition. Larry I, Lipshultz & Stuart S. Howards Moshy. 1997 
2. Andrology:male Reproductive Heath and Dysfunction. E. Nieschlag, H. M. Behre. Springer. 　　1997 
3. Human Embryolgy & Developmental Biology. Bruce M. carlson. Mosby 1999. 
4. Human Molecular Gendtics. Tom Strachan & Hndreo P. Read. Bios Scientific Publishers Ltd. 　　1999. 
5. Male Reproduction: Basic, Genetic, and Clinical Information for The Next Millennium. 　　　　Thirty-first Annual Postgraduate Program San Francisco. California October 3-4, 1998 
6. The Testis: From Stem cell To Sperm Function. Springer. 2000. 
7. Gametes-The Spermatozoon: T. G. Grudzinskas & J. L. Yovich.Cambridge. 1995 
　

<註一>見Y染色體與Y染色體缺失症Y染色體圖　

<註二>見Y染色體與Y染色體缺失症X染色體圖。

<註三>見精子發生篇之C-Kit接納器。

<註四>參閱先天性兩側輸精管缺損症篇。